4-3- نتایج مربوط به مشتقات اسپایروی 2- پیرازولینی به روش تک ظرف با استفاده از کاتالیزگر اسیدی (استیک انیدرید و استیک اسید)49
جدول 4-5 .اطلاعات فیزیکی و طیفی C NMR13 مربوط به مشتقات A50
4-5- مراجع طیفی51
فصل پنجم52
بحث و نتیجه گیری52
مقدمه53
5-1- مکانیسم واکنش سنتز مشتق های اسپایروی 2-پیرازولینی ایندنوکینوکسالین:53
5-3- مکانیسم واکنش تک ظرف مشتقات اسپایروی پیرازولین- ایندنوکینوکسالین با اسید:58
5-4- نتایج طیفی مشقات اسپایروی پیرازولین – ایندنوکینوکسالین به روش تک ظرف با استفاده از کاتالیزگر اسیتیک انیدرید:59
5-4-4- بررسی ترکیب D61
5-5- نتیجه گیری از تحقیق و پیشنهادات:61
پیوست63
منابع و مراجع79
چکیده
در تحقیق حاضر مشتقات جدید اسپایرو 2-پیرازولین-ایندنوکینوکسالین به دو روش کلاسیک و تک ظرف با استفاده از کاتالیست مناسب سنتز شده است. در روش کلاسیک استوفنون ، 4-کلرو استوفنون ، 4-متوکسی استوفنون ، 4-نیترو استوفنون هر یک به صورت جداگانه در محیط قلیایی در حضور باز دی متیل آمین با ایندنوکینوکسالین (1a) در دمای محیط واکنش داده شد. سپس به رسوب بی رنگ حاصله (2a) استیک اسید و کلریدریک اسید غلیظ افزوده شد و در دمای 70 تا 80 درجه سانتیگراد به مدت 45 دقیقه واکنش آبگیری انجام شد و چالکون های زرد رنگی تشکیل شدند(3a). این چالکون ها در اثر واکنش حلقه زایی با هیدرازین در دمای 70 درجه و به مدت یک ساعت در حلال اتانول ، به مشتقات جدید اسپایروی 2-پیرازولین-ایندینوکینوکسالین (4a) که در حضور استیک اسید، استیله شدند، و محصول نهایی (A) سنتز گردید.
ترکیبات اسپایروی فوق به روش جدید و تک ظرف با استفاده از استیک انیدرید به عنوان کاتالیزور ، نیز سنتز شدند. در این روش ایندنوکینوکسالین با هیدرازین و ترکیبات استوفنون ، 4-کلرو استوفنون ، 4-متوکسی استوفنون ، 4-نیترو استوفنون در حلال اتانول و دمای 60 درجه سانتیگراد و به مدت یک ساعت واکنش داده شده و حد واسط بدست آمده (چالکون) بدون جداسازی و به شکل تک ظرف به کمک 20 میلی لیتر استیک انیدرید ، طی مدت زمان دو ساعت ، استیله و محصولات اسپایروی مورد نظر را تولید می کند. راندمان روش اخیر بیش از 99? است و روشی بسیار مؤثر برای سنتز این مشتقات می باشد.
مشتقات اسپایروی سنتز شده توسط آنالیزهای طیفی IR و NMR شناسایی شدند. پیش بینی می شود که مشتقات 2-پیرازولینی حاصل بتواند خواص مؤثر بیولوژیکی از خود نشان دهند زیرا هر دو بخش پیرازولینی و ایندنوکینوکسالینی را دارند.
فصل اول
مقدمه
1-1- شیمی هتروسیکل
هتروسیکل ها ترکیبات حلقوی هستند که درآن یک یا چند کربن با اتم غیرکربن مانند نیتروژن، اکسیژن ،گوگرد یا اتم های فلزی و … جایگزین شده است. ترکیبات هتروسیکل محدوده استفاده وسیعی دارند در میان انواع ترکیبات دارویی، دامپزشکی و شیمی گیاهی سهم دارند و به عنوان عامل شفاف کننده نوری، ضد اکسایش، ضدخوردگی و افزودنی ها به کار می روند. اگر حلقه فاقد کربن باشد هتروسیکل معدنی خواهد بود مانند بورازین (1) که آن را بنزن معدنی هم نامگذاری کرده اند
بسیاری از ترکیبات هتروسیکل دارای اکسیژن یا نیتروژن یا هر دوی آن ها در ترکیب حلقه هستند. به دلیل تنوع پیوندهایی که اتم ها می توانند با هم ایجاد نمایند هتروسیکل هایی که می توانند سنتز شوند بسیار نامحدود است. هتروسیکل ها تقریباًٌٍَُ نصف ترکیباتی را که تاکنون در چکیده نامه های شیمی ثبت شده اند را در بر می گیرند.
1-2- نامگذاری هتروسیکل ها
بسیاری از ترکیبات هتروسیکل نام های متداول دارند. اما در نامگذاری آیوپاک با استفاده از پیشوندهای اکسا برای O، تایا برای S و آزا برای N حضور هترواتم را مشخص و محل استخلاف ها هم با شماره گذاری مشخص می شوند. به عنوان مثال حلقه های سه عضوی اکسیران (2)، تایران (3)، آزیریدین (4) و حلقه های چهار عضوی اکستان (5)، تایتان (6)، آزتیدین (7) و حلقه های پنج عضوی اکسولان (8)، تایولان (9)، پیرولیدین (10) همگی جزو هتروسیکل های اشباع که مشتقاتی از سیکلوآلکان ها هستند در نظر گرفته و نامگذاری شده اند.

1-3- اهمیت ترکیبات هتروسیکل
بسیاری از ترکیبات هتروسیکل که در طبیعت یافت می شوند به عنوان جزء کلیدی در فرآیندهای زیستی از جمله اسیدهای نوکلئیک نقش اساسی ایفا می نمایند. به عنوان مثال پیریمیدین (11) و پیورین (12) که پایه و اساس DNA را تشکیل می دهند. در ویتامین ها مانند تیامین 1B (13) و تیامین پیروفسفات (14)، در اسیدهای آمینه مثل سروتونین (15) و تریپتوفان (16) همگی جزو ترکیبات هتروسیکلی هستند.
تعداد زیادی از هتروسیکل ها خاصیت دارویی دارند و بسیاری از آن ها در طبیعت یافت می شوند که از این جمله می توان کدئین (17)، تریپتامین (18) و کوکائین (19) را نام برد.
1-4- سنتز مشتقات جدید هتروسیکل ها
ارائه روش های نوین در سنتز سیستم های هتروسیکل، در شیمی آلی از اهمیت زیادی برخوردار است. روش های گوناگونی برای سنتز هتروسیکل ها وجود دارد که بسیاری از روش ها کلاسیک هستند و مثال های زیاد و جدیدی وجود دارد که این ترکیبات از نظر فعالیت های بیولوژیکی و خواص دارویی از اهمیت ویژه ای بر خوردار هستند.
هتروسیکل های سنتز شده در این پروژه نیز از لحاظ ساختاری بسیار حائز اهمیت هستند و می توانند خاصیت دارویی داشته باشند. هتروسیکل های سنتز شده در این کار دارای دو بخش 2- پیرازولینی و ایندنوکینوکسالینی هستند که با توجه به اینکه هر کدام از این دو بخش اثرات بیولوژیکی دارند پیش بینی می شود که وجود هر دو بخش در یک مولکول جدید می تواند خواص بیولوژیکی مؤثرتری ایجاد نماید.
اما قبل اینکه به بحث و بررسی روش سنتز این ترکیبات پرداخته شود لازم است در ابتدای این پایان نامه مطالبی در مورد اهمیت ترکیبات 2- پیرازولینی که جزو آزول ها هستند ارائه گردد.
1-5- ایندنوکینوکسالین
ترکیب ایندنوکینوکسالین (20) یک ترکیب آلی هتروسیکل است که بر اساس سیستم نام گذاری آیوپاک H11-ایندنو[1و2-b]-کینوکسالین-11-اون نامیده میشود که از واکنش بین نین هیدرین (21) و اورتوفنیلن دی آمین (22) در حلال و دمای اتاق (C 250) در مدت زمانی بین 10 الی 20 دقیقه براساس واکنش زیر سنتز میشود:
(واکنش1-1)
ترکیب مذکور به دلیل داشتن یک گروه کربونیل نسبتا فعال میتواند واکنش هایی را متحمل شود که تا کنون برخی ازین واکنش ها انجام شده است. البته عمده واکنش هایی که برای این ترکیب در چکیده های شیمی ثبت شده است شامل ساخت مشتقاتی است که در آن یک گروه هالوژن بروی یکی از حلقه های بنزنی قرارگرفته است.اماتاکنون به جز در موارد محدود تحقیقاتی برای تولید مشتقات جدید اسپایرو روی c-11 (همان کربن گروه کربنیل است) شود،صورت نگرفته است.
ایندنوکینوکسالین ومشتقات آن دسته مهمی از هتروسیکلهای نیتروژن دار را تشکیل می دهند و به عنوان حد واسط های سودمندی در سنتز آلی بکار می روند.این ترکیبات در رنگها و همچنین در ساخت رساناهای آلی نیز به کار رفته اند.
1-6- پیرازول
پیرازول (23) یک هتروسیکل پنج عضوی بوده و جزو دسته 1 و 2- آزول هستند. این ترکیب و مشتقات آن خواص دارویی از خود نشان می دهند.
یک روش عمومی برای سنتز پیرازول واکنش یک دی کتون با هیدرازین هیدرات می باشد.
همچنین پیرازول را می توان از طریق حلقوی کردن هیدرازون های استیلنی نیز سنتز نمود.
واکنش افزایشی 3 و1 – دوقطبی ترکیبات دی آزو و نیتریل ایمین ها نیز منجر به سنتز پیرازول ها می شوند.

1-7- پیرازولین
2- پیرازولین همان 5 و4 – دی هیدرو – H1 – پیرازول است (24) و مشتقی از پیرازول می باشد.
این ترکیب و مشتقات آن به لحاظ کاربرد های دارویی وسیعی که دارند از دیر باز مورد توجه قرار گرفته اند و روش های سنتزی فراوانی برای سنتز آن ها ارائه شده اند. این ترکیبات آروماتیک نبوده و به همین دلیل پایداری کمتری نسبت به پیرازول دارند.
2- پیرازولین های استخلاف دار معمولا زرد رنگ هستند، خصوصاّ اگر استخلاف های موجود دارای حلقه های آروماتیک باشند که موجب تشدید رزونانس در سیستم می شوند.
2- پیرازولین هایی که بر روی 1- N آن ها گروه های آلکیل قرار گرفته باشد معمولاً نقطه ذوب کمتری دارند زیرا باعث از بین رفتن پیوند هیدروژنی ما بین مولکول ها می شود و نقطه ذوب کاهش می یابد.
2- پیرازولین های سنگین و استخلاف دار در آب حل نمی شوند زیرا گروه های روی حلقه مانع نزدیک شدن مولکول های آب می شوند ولی در عوض حلالیت آن ها در حلال های آلی نظیر کلروفرم، افزایش می یابد.
2- پیرازولین ها تحت تأثیر حرارت به ایزومر 1- پیرازولین تبدیل می شوند که این ترکیب قادر است 2N آزاد کرده و مخلوطی از دو ایزومر فضایی ایجاد کند.
1-7-1- کاربرد واهمیت 2- پیرازولین ها
بعضی از 2- پیرازولین ها به طور مؤثری خواص ضدالتهاب از خود نشان داده اند. ترکیب زیر نمونه ای از آن هاست.

بعضی از 2- پیرازولین ها می توانند به عنوان ماده فلورسنت و مواد شفاف کننده نوری مورد استفاده قرار بگیرند. مثلاً ترکیب زیر یک ماده فلورسنت است.
همچنین 2 – پیرازولین ها به طورمؤثری خواص ضد باکتری، ضد قارچ، ضد ویروس، ضد انگل و ضد سل از خود نشان داده اند.
مثلا مشتقات 3 و5 – دی نفتیل – 2- پیرازولین (25) بر روی تعدادی از باکتری اشریشیا کولای و سالمونلا آزمایش شدند و مشخص گردید که وقتی گروه های کلرو، هیدروکسی و دی متیل آمینو بر روی حلقه های نفتالینی وجود داشته باشند این ترکیبات اثرات ضد میکروبی قوی از خود نشان می دهند.

از طرفی 2- پیرازولین ها نقش مهمی را در گسترش تئوری شیمی هتروسیکل ها بر عهده داشته اند و در سنتزهای آلی نیز بدان ها توجه زیادی شده است.
1-7-2- روش های سنتز 2- پیرازولین ها
1-7-2-1- واکنش هیدرازین ها با آلدئیدها، کتون ها و استرهای غیر اشباع ? و ?
روش اصلی سنتز 2- پیرازولین ها عبارت است از واکنش آلدئید ها، کتون ها و استرهای غیر اشباع ? و ? با هیدرازین و مشتقات آن که این واکنش هم در محیط اسیدی و هم در محیط بازی قابل اجرا است. این واکنش هم در دمای بالا و هم در دمای محیط صورت می گیرد. در این روش ابتدا هیدرازین یا مشتق آن با ترکیب غیر
اشباع وارد واکنش شده و ابتدا یک هیدرازون تشکیل می شود که بلافاصله واکنش حلقه زایی شبه مایکل انجام داده و به مشتق 2- پیرازولینی تبدیل می شود.
ترکیب غیر اشباع ? و ? (همان انون یا چالکون ) معمولاً از طریق تراکم آلدولی بین یک آلدئید و کتون یا یک استر و یک آلدئید و یا کتون با کتون دیگر سنتز می شود .
1-7-2-2- واکنش افزایشی 3 و1- دو قطبی دی آزو آلکان ها با ترکیبات حاوی پیوند دو گانه ی C=C
در این روش یک ترکیب دی آزو آلکان از طریق واکنش افزایشی 3 و1- دو قطبی، یک حلقه زایی [3+2] با یک پیوند دو گانه انجام می دهد.
1-7-2-3- روش کاهش کاتالیزی پیرازول ها
از طریق واکنش کاهش یک پیوند دو گانه C=C در حلقه ی پیرازول می توان به مشتق 2- پیرازولین دست یافت. N- فنیل پیرازول ها نیز به آسانی توسط سدیم واتانول به حلقه پیرازولین احیا می شوند.
1-7-2-4- واکنش نیتریل ایمین ها با ? و ? – انون ها
واکنش افزایشی 3 و1- دو قطبی نیتریل ایمین ها (26) با ? و ? – انون ها نیز یکی از روش های سنتز حلقه ی 2- پیرازولین است.
1-7-2-5- واکنش های دیگر
از واکنش ? و ? اپوکسی کتون ها (27) با هیدرازین و مشتقات آن می توان مشتقات 2- پیرازولین را سنتزنمود .
1-8- سنتز چالکون
واکنش اصلی سنتز چالکون ها همان طور که گفته شد واکنش تراکم آلدولی یک ترکیب کربونیل دارای هیدروژن ? با یک ترکیب کربونیل دار دیگر است.

در این سایت فقط تکه هایی از این مطلب با شماره بندی انتهای صفحه درج می شود که ممکن است هنگام انتقال از فایل ورد به داخل سایت کلمات به هم بریزد یا شکل ها درج نشود

شما می توانید تکه های دیگری از این مطلب را با جستجو در همین سایت بخوانید

ولی برای دانلود فایل اصلی با فرمت ورد حاوی تمامی قسمت ها با منابع کامل

اینجا کلیک کنید

این واکنش تراکمی می تواند توسط اسیدها و یا بازها کاتالیز شود. مرحله اول در تراکم آلدولی ایجاد یک انون یا یون انولات است. اگر مکانیسم اسید- کاتالیز شده باشد انول ایجاد شده و اگر باز- کاتالیز شده باشد، آنیون انولات ایجاد می شود.
سپس انول یا انولات به ترکیب کربونیل دار دیگر یا مولکول اولیه مشابه خودش حمله می کند. در نهایت حذف آب منجر به تشکیل چالکون می گردد.
آلدئیدها به دلیل اینکه ممانعت فضایی کمتری در اطراف گروه کربونیل دارند واکنش تراکم آلدولی را بهتر و سریعتر انجام می دهند. کتون هایی که گروه کربونیل آن ها فعال باشد و ممانعت فضایی کمتری نیز داشته باشند تراکم آلدولی را به خوبی انجام می دهند.
چالکون حاصله یک محصول ترمودینامیکی است بنابراین اگر کمی حرارت اعمال شود حذف آب سریعتر انجام شده و چالکون تولید می شود. چالکون دارای رزونانس بین گروه کربونیل و پیوند C=C است و بنابراین ترکیب پایداری است.
برای اینکه درصد گزینش پذیری این واکنش را بالا ببرند یک کتون متیل دار را به یک آلدئید فاقد هیدروژن ? (به طور کلی یک ترکیب کربونیل دار فاقد هیدروژن ?) اضافه می نمایند. معمولاً آلدئید یا کتون آروماتیکی انتخاب می کنند که هیدروژن ? ندارد. پیوند C=C ایجاد شده در چالکون با حلقه آروماتیکی رزونانس می نماید و بنابراین پایداری چالکون بیشتر خواهد شد.
در بعضی موارد دیده شده است که به دلیل داشتن ممانعت فضایی، تشکیل پیوند C=C دچار مشکل می شود. اگر در چنین مواردی از باز قوی مانند NaOH استفاده شود واکنش برگشت پذیر شده و به جای حذف آب و تشکیل چالکون، مجدداً کتون اولیه تولید می شود.
باز قوی ترجیحاً به جای حذف آب، H اسیدی را از OH ترکیب ?- هیدروکسی کتون می گیرد.
بنابراین برای ایجاد چنین چالکون هایی ابتدا از باز ضعیف مانند تری اتیل آمین یا دی متیل آمین استفاده می شود تا ترکیب ?- هیدروکسی کتون تولید شود. سپس با استفاده از استیک اسید گلاسیال و کمی HCl و به کمک حرارت، حذف آب انجام شده و چالکون ایجاد می شود.
1-9- مکانیسم واکنش هیدرازین ها با چالکون
واکنش هیدرازین با چالکون شامل دو مرحله است که در ابتدا یک هیدرازون ایجاد می شود (افزایش 1 و2 ) که متعاقباً واکنش حلقه زایی انجام داده و 2- پیرازولین سنتز می شود. وقتی که واکنش در محیط اسیدی مثلاً استیک اسید گلاسیال انجام شود ابتدا گروه کربونیل فعال شده و سپس هیدرازین به آن حمله می کند تا هیدرازون ایجاد شود. چون در اینجا گروه کربونیل توسط اسید فعال شده است افزایش سینتیکی 2 و1 را مشاهده می کنیم.
Ph محیط واکنش نباید خیلی پایین باشد زیرا در این صورت می تواند گروه 2 NH را بلوکه کرده و مانع از ایفای نقش نوکلئوقیلی آن شود. اگر محیط بیش از حد قلیایی شود نیز می تواند حلقه پنج عضوی را بشکند.
معمولاً pH حدود 5 مناسب ترین حالت می باشد و واکنش به خوبی انجام می شود که توسط سندلر در سال 1968 انجام شده است.
یکی از دلایلی که برای توجیه افزایش 1 و2 می توان ارائه داد آن است که در هیدرازون حاصله هنوز هم پایداری رزونانسی وجود دارد و از طرفی جفت الکترون گروه 2 NH نیز با پیوند های دو گانه در حال رزونانس می باشد و بر پایداری هیدرازون می افزاید.
ولی اگر افزایش 1 و4 با افزایش مایکل صورت گیرد ترکیب حد واسط ایجاد شده پایداری رزونانسی خوبی نخواهد داشت.
بنابراین افزایش 1و2 بسیار محتمل تر است و در تمامی سنتزهای انجام شده در قرن گذشته و اواخر قرن نوزدهم نیز مشاهده شده است.
1-10- ترکیبات اسپایرو1
تعدادی از ترکیبات که شامل دو حلقه به طوری که یک اتم کربن در بین آن دو مشترک است. و یا به عبارت دیگر یک ترکیب اسپایرو ترکیب آلی با حلقه های متصل شده از طریق یک اتم کربن است.
نمونه ای از ترکیبات اسپایرو در زیر آورده شده است:
1-11- هدف از تحقیق
با توجه به اهمیتی که مشتقات 2- پیرازولین دارند و در ابتدای این فصل ذکر شد تصمیم بر آن شد که بعضی مشتقات جدید 2- پیرازولین سنتز شده و مورد بررسی ساختاری قرار بگیرند که این بررسی ها توسط روش های طیف سنجی NMR و IR انجام شده و نتایج مطلوبی به دست آمده است.
در ابتدای این فصل ذکرشد که تاکنون سنتزهای زیادی که منجر به ایجاد ترکیبات اسپایروی جدید در محل 11- C ترکیب ایندونو [2و1-b ] کینوکسالین – 11-اون شود، صورت نگرفته است. بنابراین اقدام به سنتز مشتقات 2- پیرازولینی در 11 – Cبه صورت اسپایرو نمودیم و ساختار آن ها نیز شناسایی شناسایی شد.
مشتقات جدید 2-پیرازولین سنتز شده در این پروژه
این مشتقات می توانند از لحاظ فعالیت بیولوژیکی بررسی شوند و چون هر دو بخش 2-پیرازولینی و ایندینوکینوکسالینی را دارند احتمال میرود که خواص بیولوژیکی مؤثر و قوی تری از خود نشان دهند.
با بررسی هایی که در مجلات و چکیده مقالات در CAS انجام شد هیچ کدام از مشتقات بدست آمده تا کنون سنتز نشده اند بالاخص در روش تک ظرف که با حلال استیک انیدرید انجام شد واین کار برای اولین بار صورت می گیرد.

فصل دوم
مروری بر تحقیقات گذشته
2-1- ایندنوکینوکسالین (H 11-ایندنو [2و1-b ] کینوکسالین – 11-اون)
همان طور که در فصل گذشته نیز بیان شد تاکنون واکنش های محدودی برای سنتز مشتقات 11- اسپایروی ایندنوکینوکسالین انجام شده است. در اینجا واکنش های نمونه که بر روی ایندنوکینوکسالین انجام شده به طور کلی مورد باز نگری قرار می گیرد.
سنتز ترکیب H11-ایندنو[2و1-b]کینوکسالین-11-اون برای نخستین بار توسط رومن2 در سال 1910 میلادی طی واکنش زیر انجام شده است.
واکنش(2-1): واکنش کلی سنتز ایندنوکینوکسالین
گروه کربونیل حلقه پنج ضلعی ترکیب ایندنوکینوکسالین نسبتاًًًٌ فعال است و می تواند واکنش های افزایشی نوکلئوفیلی را متحمل شود.از واکنش ویتیگ(1)،مشتقات جدید آلکیل ایندنوکینوکسالیندن استات(2)توسط دکتر عزیزیان و همکاران وی در سال 2005 سنتز شد.
همچنین دکتر عزیزیان3 در سال 2004 موفق به سنتز مشتقات اسپایرو پیرولیزیدین (4) از واکنش بین N-آریل مالیمید (3)،پرولین و ایندنوکینوکسالین شدند.
(واکنش 2-3 )
همچنین گریک4 و همکارانش در سال 1990 واکنشی مشابه واکنش فوق را با گروهی دیگر از اسیدهای آمینه انجام داده اند (واکنش4-2).
(واکنش2-4)
ترکیب اسپایروی جدید(5) نیز توسط گایاتری 5در سال 2005 گزارش شده است.

همان طوری که در فصل قبلی ذکر شد، واکنش های اندکی که بر روی ایندنوکینوکسالین انجام شده است بیشتر شامل افزایش هیدرازین ها و یا تهیه ترکیباتی بوده است که یک هالوژن بر روی حلقه های آروماتیک دارند.
ایندنوکینوکسالین به عنوان یک ترکیب آنتی متابولیسم و نیز ماده ضد سل شناخته شده است. ساختارهای کینوکسالینی جزو مهم ترین طبقه هتروسیکل های نیتروژن دار میباشند و در سنتزهای آلی به عنوان حد واسط های مفیدی بکار رفته اند.
وجود این ترکیبات در ساختار رنگ ها ،مواد دارویی و در نیمه رساناهای آلی بسیار حایز اهمیت بوده است.‍
2-2 – ترکیب 2- پیرازولین:
2-2-1- واکنش ترکیبات غیر اشباع ? , ? با هیدرازین ها
مشتقات 2- پیرازولین از اواخر قرن نوزدهم و اوائل قرن بیستم مورد توجه زیادی قرار گرفتند. اولین بار فیشر و نووناگل6 از واکنش آکرولئین (6 ) با فنیل هیدرازین، ترکیبات پیرازولینی تهیه کردند.
واکنش آلدئیدهای غیر اشباع ? , ? (7) با هیدرازین ها(8) توسط آورس و هیمک7 در سال 1927 گزارش شده است که منجر به سنتز مشتقات 2- پیرازولینی (9) گردیده است.

لوای8 و همکارانش در سال 1985 بعضی مشتقات تری سیکلی 2- پبرازولین ها (10) را به صورت دیاسترئوسلکتیو سنتز نمودند به طوری که ایزومر ترانس با راندمان بسیار بالایی به دست آمد.

برخی مشتقات 2- پیرازولینی (11) از واکنش بین کتون های غیر اشباع ? , ? (12) و هیدرازین ها توسط آذریفر9 و همکارانش در سال 2002 ، لوای در سال 2005 سنتز شدند.
برخی مشتقات 2- پیرازولینی (13) از واکنش بین کتون های غیر اشباع ? و ? با فنیل هیدرازین ها توسط جوزسف10 و لوای در سال 2007 سنتز شد.
اهمت11 و همکارانش در سال 2008 ، جادهاو12 و همکارانش در سال 2009 ، راکش13 و همکارانش در سال2010، مشتقات 2- پیرازولین (14) را با کمک مایکروویو سنتز کردند.
واکنش آلدئیدهای غیراشباع ? و ? با هیدرازین توسط کومار14 در سال 2010 و بدیا 15در سال 2011 گزارش شده است که منجر به سنتز مشتقات 2- پیرازولینی (15) گردیده است.
سومان16 و همکارانش در سال 2011 ، تعدادی مشتقات پیرازولین استیله شده را سنتز نمودند.
تعدادی از مشتقات 2- پیرازولین کاتالیز شده توسط رمی17 و همکارانش در سال 2011، با استفاده از سیستم
] را سنتز شد.Pd (OAC)2[ / BIMINAP
جی18 و همکارش در سال 2012 ، مشتقات 1و 3 و 5 تری آریل 2- پیرازولین را در استیک اسید تحت تابش دهی فراصوتی سنتز نمودند.
2-2-2- واکنش دی آزو آلکان ها با ? , ? – انون ها
دی آزو متان برای نخستین بار توسط پچمن19 در سال 1894 از واکنش N- نیتروزواورتان با پتاسیم هیدروکسید به دست آمد [72]. در اثر واکنش دی آزو متان با دی متیل فومارات ابتدا ترکیب 1- پیرازولین حاصل شد که خود به خود در اثر یک جابجایی هیدرید 1و3 به ایزومر پایدار 2 – پیرازولین تبدیل می شود.
واکنش کربوکسیلیک اسید استرهای غیر اشباع ? , ? با دی آزو متان توسط جین20 و همکارانش در سال 2005 بررسی شده است.
اولین واکنش سنتز مشتقات 2- پیرازولین در اثر واکنش بین دی آزومتان و بنزیلیدن استون (16) توسط آزارلو21 در سال 1906 صورت گرفت.
گروه متیلن دی آزو متان می تواند هم به کربن ? و هم به کربن ? متصل شود. آزمایش زیر توسط لوای22 انجام گرفت که در آن توسط نیتروژن زدایی گرمایی ترکیب (17) چالکون (18) تشکیل شد و وجود گروه 2CH در موقعیت ? نشان داد که حمله دی آزو متان به کربن ? انجام شده است.
درسال 2006 شعبانزاده23 و همکارانش بر روی سنتز تک ظرف ترکیبات اسپایروی 2- پیرازولین (19) از آیزاتین تحقیق نموده اند.
2-2-3- واکنش حلقه زایی نیتریل ایمین ها با ? , ? – انون ها
نیتریل ایمین ها طی یک واکنش افزایش 3و1 – دو قطبی طی یک مرحله با ? , ? – انون ها به مشتقات 2 – پیرازولین تبدیل می شوند.
یکی از روش های تولید نیتریل ایمین ها واکنش نیتروژن زدایی حرارتی 5 و2 – دی آریل تترازول ها (20) است.
روش دیگر هیدروهالوژن زدایی هیدرازید کلرایدها (21) می باشد.
و اما روش اکسیداسیون آلدئید هیدرازون ها (22) توسط سرب تترا استات (LTA) نیز می تواند منجر به تولید نیتریل ایمین شود.
شیمیزو24 و همکارانش در سال 1984 تعدادی از مشتقات 2 – پیرازولین تری سیکلی(23) را با استفاده از حد واسط نیتریل ایمین سنتز کردند.
اسمیت25 و همکارانش در سال 1978 ، پادوا26 و همکارانش در سال 1978 و میر27 و همکارش در سال 1985 از طریق واکنش ترکیب (24) و (25) توانستند مشتقات تری سیکلی 2 – پیرازولین را که مشابه ترکیب
(23) است سنتز نمایند.
اسپایرو 2- پیراولین ها (30) توسط لود28 و همکارانش در سال 1991 [85] از طریق واکنش دی آریل نیتریل ایمین ها با 2 – آریلیدن – 1- تترا لون ها (26) سنتز شدند. ساختار واسترئوشیمی ترکیب (27) از طریق NMR مورد بررسی قرار گرفت و نشان داد که تشکیل حلقه 2 – پیرازولین کاملاً ناحیه گزین و دیاسترئو سلکتیو است.
واکنش زیرکه توسط گیرجیس29 و همکارانش در سال 2001 انجام گرفته است مخلوطی از دیاسترئومرهای ترکیب (28) را ایجاد می نماید.
2-2-4- واکنش کرومانون و کرومون با هیدرازین ها
واکنش بین 2- آریا کرومانون ها (فلاوانون ها ) (29) و مشتقات هیدرازین توسط کالی30 و همکارانش صورت گرفته است. 2- پیرازولین حاصله (30) از دو مسیر که در شکل نشان داده شده می تواند تشکیل شود که بستگی به شرایط واکنش دارد. به نظر می رسد که محیط قلیایی در اینجا برای تشکیل حلقه مناسب می باشد.
واکنش کرومون ها (31) با هیدرازین پیش از سنتز ترکیب 2- پیرازولین زیر (32) بیشتر منجر به سنتز پیرازول ها می شود. ترکیب (32) تنها به عنوان یک محصول جانبی به میزان 4 الی 15 درصد تشکیل می شود.
2- پیرازولین های به دست آمده از کرومانون ها و کرومون ها از واکنش 2- هیدروکسی چالکون ها و هیدرازین ها نیز به راحتی سنتز می شوند. بنابر این روش ذکر شده در این بخش روش مهمی برای سنتز مشتقات 2- پیرازولین به شمار نرفته است زیرا مستلزم ستز فلاوانون ها می باشد.
2-2-5- خواص بیولوژیکی مشتقات 2- پیرازولین
همان طوری که در فصل اول گفته شد بعضی از مشتقات 2- پیرازولینی خواص مؤثر بیولوژیکی و دارویی از خود نشان داده اند که همین امر باعث شده است تا تمرکز بیشتری بر روی سنتز و شناسایی این دسته از هترو سیکل های نیتروژن دار شود. مشقات 2- پیرازولین دارای فعالیت باز دارندگی سنتز نیتریک اکساید می باشند.
این ترکیبات فعالیت ضد میکروبی، ضد آمیبی، ضد سرطان، ضد افسردگی را از خود نشان داده اند.
همچنین 2-پیرازولین ها به عنوان عوامل حشره کش، ضد قارچ، ضد ویروس، ضد انگل، ضد سل وضد باکتری بکار رفته اند.
در سال 2009 نیز مشتقات 1 و 3 و5 سه استخلافی 2- پیرازولین ها (33) توسط مالکی31 گزارش گردید و اثر اختصاصی ضد سرطان آن بررسی شد.
در سال 2002 نیز 5 و 3- دی نفتیل – 2- پیرازولین ها (34) توسط شعبانزاده گزارش گردید و این ترکیبات بر روی شش میکرو ارگانیسم آزمایش شد و مشاهده شد که وقتی گروه های کلرو، هیدروکسی و دی متیل آمینو بر روی حلقه نفتالنی قرار بگیرند اثر ضدمیکروبی این ترکیبات تقویت می شود. از طرفی وجود گروه 2CONH بر روی نیتروژن حلقه 2- پیرازولین نیز موجب بروز اثر بیولوژیکی در این ترکیبات می شود.
در سال 2007 نیز زنگ32 و همکارانش فعالیت استروئیدی مشتقات 2- پیرازولین را بررسی کردند. ترکیب زیر نمونه ای از آن است.
با توجه به مطالب ذکر شده در این بخش و اهمیت مشتقات 2- پیرازولینی از این منظر امروزه تحقیقات وسیعی در مورد خواص بیولوژیکی این ترکیبات در حال انجام می باشد و بخشی از تلاش های دانشمندان در زمینه سنتز هتروسیکل ها، در زمینه ی سنتز و شناسایی این دسته از هتروسیکل های نیتروژن دار و بررسی اثرات آن ها متمرکز گردیده است.
فصل سوم
کارهای تجربی
در این فصل روش بکار رفته برای سنتز مشتقات جدید اسپایروی ایندنوکینوکسالین ذکر خواهد گردید.
3-1- مشخصات دستگاه های بکار رفته:
1- طیف سنج IR : تمامی طیف های IRدرج شده در این پایان نامه توسط دستگاه (IR-FT6700 Nicolet- Scientific ) گرفته شده اند.
2- طیف سنج NMR : طیف های NMR توسط دستگاه طیف سنج (400 Avance – DRX Bruker) به ثبت رسیده اند و از 3 DMSO, CDClبه عنوان حلال استفاده شد.
3- دستگاه نقطه ذوب : نقاط ذوب مواد سنتز شده توسط دستگاه ( Barnstead Electrother mol ) سنجش شده است و نقاط ذوب گزارش شده، اصلاح شده نیست.
4- دستگاه هیتر : برای انجام واکنش ها از دستگاه همزن و هیتر( K 3001 Heidolph ) استفاده شده است.
3-2- مواد مورد استفاده :
برای سنتز ایندنوکینوکسالین از نین هیدرین و ارتو فنیلن دی آمین استفاده شده است. مواد مورد استفاده دیگر عبارتند از استیک انیدرید، کلریدریک اسید غلیظ، دی متیل آمین به همراه مشتقات کتونی نظیر استوفنون،
4- کلرواستوفنون، 4- متوکسی استوفنون، 4- نیترواستوفنون، هیدرازین هیدرات 99درصد، اتانول مطلق و حلال های دیگر آزمایشگاهی که همه این موارد مذکور ساخت شرکت Merck آلمان می باشند.
3-3- روش سنتز مشتقات چالکونی ایندنوکینوکسالین :
مرحله اول این سنتز شامل تراکم استوفنون، 4- کلرواستوفنون، 4- متوکسی استوفنون، 4- نیترواستوفنون، با ترکیب H11-ایندنو[1و2-b]کینوکسالین-11-اون(ایندنوکینوکسالین(1)) می باشد. ترکیب ایندنوکینوکسالین همانطور که گفته شد، طبق روش رومن از واکنش نین هیدرین و ارتو فنیل دی آمین تهیه شد. برای این منظور 01/0 مول نین هیدرین (78/1 گرم) با 01/0 مول ارتو فنیل دی آمین (08/1 گرم) در 30 میلی لیتر حلال اتانول به مدت 10الی 20 دقیقه در دمای اتاق بهم زده شد تا مواد با یکدیگر واکنش دهند، سپس اجازه داده شد تا محلول واکنش سرد شود رسوب زرد رنگی تشکیل می شود که با قیف بوخنر صاف شده و با مخلوط اتانول آب (70% / 30% ) شستشوداده شد. طیف IR این رسوب زرد رنگ ثابت کرد که ماده حاصله همان ایندنوکینوکسالین می باشد c)°212 m.p.=).
3- 4 – روش سنتز چالکون ها یا انون ها :
طبق روش لیندوال 001/0 مول از ترکیب ایندنوکینوکسالین (232/0گرم ) و 001/0 مول استوفنون و مشتقات آن در حضور 10 قطره دی متیل آمین و بدون حلال، در دمای محیط به مدت 15 الی 30 دقیقه واکنش داده شده، رسوب حاصل بتا هیدروکسی کتون بوده و رنگ آن کرم یا زرد روشن می باشد.
طبق مقاله برای سنتز چالکون (مرحله آبگیری) می بایست از استیک اسید استفاده شود که در این این پروژه به منظور بالا بردن راندمان واکنش در روش تک ظرف از استیک انیدرید به جای استیک اسید استفاده شد.
مقدار 20 میلی لیتر استیک انیدرید بر روی رسوب مورد نظر ریخته شد و محلول حاصل در حالی که به شدت توسط یک همزن مغناطیسی به هم زده می شد و تا دمای 80 درجه سلسیوس حرارت داده شد. بعد از رسیدن به دمای 80 درجه سلسیوس 5 قطره محلول کلریدریک اسید غلیظ به محلول واکنش اضافه گردید و هم زدن محلول به مدت 30 دقیقه دیگر ادامه یافت تا رسوب سبز مایل به زرد رنگی ایجاد شود که همان چالکون است.
3-5- روش سنتز مشتق های اسپایروی 2- پیرازولینی ایندنوکینوکسالین:
از این مرحله به بعد به دو صورت حلقه 2-پیرازولین به صورت اسپایرو بر روی C-11 ایجاد شد.برای این منظور باید چالکون با هیدرازین وارد واکنش شود.بدین صورت که چالکون حاصل شده به منظور حذف دی متیل آمونیوم استات و HCl، با آب مقطر (20×2 میلی لیتر ) شستشو داده شد. سپس در حلال اتانول تبلور مجدد انجام گرفت. رسوب پس از خالص سازی با هیدرازین هیدرات وارد واکنش گردید. بدین منظور 001/0 مول از این ترکیب با 0011/0 مول هیدرازین هیدرات 99 درصد (055/0 میلی لیتر ) درون یک بالون 50 میلی لیتری حاوی 20 ملی لیتر استیک انیدرید وارد واکنش شد. محلول حاصل به مدت یک ساعت درون بالون رفلاکس گردید که منجر به استیله شدن ترکیب، و پس از گذشت این زمان رسوب زرد رنگی حاصل شد که مشتق اسپایروی 2- پیرازولین – ایندنوکینوکسالین (4a) می باشد.

3-5-1- سنتز ترکیب a-d4 :
مقدار 001/0 مول چالکون a3 (334/0 گرم ) و 0011/0 مول هیدرازین هیدرات 99 درصد (055/0 میلی لیتر) درون بالون 50 میلی لیتری حاوی 20 میلی لیتر استیک انیدرید و یک همزن مغناطیسی به مدت یک ساعت رفلاکس شد. رسوب حاصله به روش تبلور مجدد در حلال اتانول/ آب (70% / 30% ) خالص سازی شد. راندمان واکنش بیش از 80 درصد به دست آمد. مقدار استوفنون مورد استفاده برای سنتز چالکون a3 تقریباً 12/0 میلی لیتر بود (001/0 مول) و طبق روش مذکور در قسمت (3- 4) عمل گردید.
بقیه مشتقات به همین روش انجام شد که در جهت افزایش راندمان واکنش روش جدیدی برای سنتز 2- پیرازولین در نظر گرفته شد. در این روش به صورت تک ظرف 2- پیرازولین بدون جداسازی در یک مرحله سنتز شد که در زیر مراحل آزمایش شرح داده شده است.

دسته بندی : پایان نامه ها

پاسخ دهید